La sindrome di Lynch è causata da mutazioni ereditarie in alcuni geni di riparazione post-replicativa del DNA ( soprattutto MSH2, MLH1, MSH6 e PMS2 ), ed è una delle sindromi ereditarie oncologiche a maggior prevalenza.

Sono stati sviluppati diversi modelli per predire il presentarsi della sindrome di Lynch nei pazienti e nelle famiglie ad alto rischio, ma i modelli non sono stati confrontati tra di loro e non è chiaro se siano validi per i pazienti con carcinoma colorettale della popolazione generale.

Ricercatori del Memorial University di Newfoundland ( Canada ) hanno utilizzato i dati provenienti da questa tipologia di pazienti per valutare la capacità di 4 modelli – Leiden, MMRpredict, PREMM1,2 e MMRpro – di distinguere i pazienti con e senza mutazioni negli specifici geni di riparazione post-replicativa del DNA, coinvolti nella sindrome di Lynch.

Sono stati valutati 725 pazienti di età inferiore a 75 anni al momento della diagnosi di tumore del colon e del retto, e per i quali erano disponibili informazioni sulla mutazione nei geni di riparazione post-replicativa del DNA; 18 dei 752 pazienti erano portatori di tale mutazione.

Nonostante i 4 modelli abbiano sovrastimato la probabilità di mutazioni ( range da 1,2 a 4,3 volte ), specialmente nei pazienti a basso rischio, si sono rivelati in grado di riconoscere i pazienti portatori di mutazioni nei geni di riparazione post-replicativa dai non portatori.

Le aree sotto la curva ROC ( receiver operating characteristics ) dei 4 modelli andavano da 0,91 a 0,96.
I portatori di mutazioni nei geni MSH6 o PMS2 hanno mostrato un minor punteggio di rischio rispetto ai portatori di mutazioni nei geni MSH2 o MLH1.
Per esempio, il modello MMRpredict ha fornito un punteggio di rischio mediano del 24% e del 94% ( P<0,015 ) per i portatori di mutazioni in MSH6–PMS2 e MSH2–MLH1, rispettivamente.

Per la sindrome di Leiden, i modelli MMRpredict, and PREMM1,2 , i cui punteggi di rischio sono stati corretti per i bias introdotti dalle dimensioni della famiglia, hanno migliorato il loro potere di distinguere i portatori dai non portatori.

Dopo la correzione per la dimensione della famiglia il miglior modello è risultato essere l’MMRpredict che ha raggiunto una sensibilità del 94% e una specificità del 91%, e ha identificato una più piccola proporzione di pazienti, rispetto ai criteri rivisti di Bethesda, che avrebbero dovuto sottoporsi a ulteriori esami molecolari o immunoistochimici ( 11% vs 50% ).

In conclusione, il modello MMRpredict è risultato il migliore per identificare i pazienti con carcinoma colorettale che sono ad alto rischio di essere portatori di mutazioni in alcuni geni di riparazione post-replicativa del DNA e che dunque dovrebbero essere valutati per la sindrome di Lynch. ( Xagena_2009 )

Green RC et al, J Natl Cancer Inst 2009; 101: 331-340



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