Aflibercept ( Zaltrap ) è una proteina di fusione ricombinante costituita dalle porzioni di legame con il VEGF dei domini extracellulari dei recettori umani di VEGF 1 e 2 fusi con la porzione Fc dell’IgG1 umana: la molecola funge da recettore solubile di captazione che lega il VEGF-A, impedisce l’attivazione dei recettori del VEGF e la proliferazione delle cellule endoteliali, inibendo in tal modo la crescita di nuovi vasi.
La dose raccomandata, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 4 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane ( un ciclo ) fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
La somministrazione di Aflibercept deve essere seguita da un trattamento con chemioterapia a base di Irinotecan / 5–Fluorouracile / Acido folinico ( FOLFIRI ).

L’efficacia di Aflibercept in combinazione con FOLFIRI per l’indicazione oggetto di valutazione è supportata da uno studio randomizzato e controllato ( RCT ) in doppio-cieco ( studio VELOUR ) condotto su 1.226 pazienti con carcinoma colorettale metastatico, resistente o in progressione dopo un regime contenente Oxaliplatino.
In questo studio sono stati inclusi pazienti adulti con un punteggio ECOG Performance Status da 0 a 2, anche se in realtà questi ultimi costituivano circa il 2% della popolazione arruolata.
Il 10% circa dei pazienti aveva avuto una ricaduta di malattia entro 6 mesi dal completamento di terapia adiuvante con Oxaliplatino.
Il 30.4% dei pazienti arruolati aveva ricevuto una precedente terapia con Bevacizumab.
I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere Aflibercept oppure placebo, somministrati ogni due settimane, entrambi in combinazione con FOLFIRI. La randomizzazione era stratificata in base a punteggio ECOG ( 0,1,o 2 ) e a precedente terapia con Bevacizumab ( sì versus no ).
L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale ( OS ) valutata sulla popolazione intention-to-treat ( ITT ).

Nell’analisi finale dello studio registrativo ( follow up mediano di 22.28 mesi ) Aflibercept ha mostrato un beneficio incrementale in termini di sopravvivenza globale di 1.44 mesi rispetto al controllo ( 13.50 mesi vs 12.06 mesi; hazard ratio, HR: 0.817; IC95% 0.713 – 0.937, p = 0.0032 ).
Il tasso di sopravvivenza a due anni era di 28.0% del braccio Aflibercept versus 18.7% del braccio di controllo.

L’analisi condotta sul sottogruppo di pazienti che non aveva ricevuto precedente terapia con Bevacizumab ( esclusi coloro che avevano ricevuto terapia adiuvante ) ha mostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale nel trattamento sperimentale rispetto al controllo: 13.7 mesi vs 12.4 mesi; HR: 0.766 ( 0.645-0.908 ).

L’analisi condotta sul sottogruppo di pazienti che aveva ricevuto precedente terapia con Bevacizumab ha mostrato un trend a favore del trattamento sperimentale rispetto al controllo: 13.8 mesi vs 11.7 mesi; HR: 0.812 (0.634-1.042 ).

Anche in relazione agli endpoint secondari, i risultati erano statisticamente significativi a favore di Aflibercept rispetto al controllo: sopravvivenza libera da progressione ( mediana ): 6.9 mesi vs 4.7 mesi ( p inferiore a 0.0001 ) con una differenza statisticamente significativa anche nei pazienti che avevano ricevuto precedente terapia con Bevacizumab; tasso di risposta ( analisi condotta sull’87% circa dei pazienti arruolati ): 19.8% vs 11.1% ( p inferiore a 0.001 ).

Il tasso di interruzione del trattamento per eventi avversi è risultato superiore nel braccio sperimentale rispetto al controllo ( 26.6% vs 12.1% ).
Gli eventi avversi che più frequentemente hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati: astenia ( 3.8% con Aflibercept vs 1.3% con placebo ), infezioni ( 3.4% vs. 1.7% ), diarrea ( 2.3% vs. 0.7% ) e ipertensione ( 2.3% vs. 0% ).

Aflibercept causa eventi avversi tipici della classe anti-VEGF. In particolare, nei pazienti in trattamento con Aflibercept è stato riportato un incremento del rischio di ipertensione di grado 3-4 e del rischio di emorragia; sono stati segnalati casi di emorragia gastrointestinale, fistole e perforazioni gastrointestinali. Gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti rispetto al braccio di controllo sono stati: diarrea (19.3% verso 7.8%), ipertensione 19.3% vs 1.5%), astenia (16.9% verso 10.6% ), stomatite e ulcere ( 13.7% verso 5.0% ), infezioni ( 12.3% vs 6.9% ), eritrodistesia palmoplantare ( 2.8 vs 0.5% ), eventi tromboembolici arteriosi ( 1.8% vs 0.5% ) e venosi ( 7.8% vs 6.2% ), neutropenia ( 36.7% vs 29.5% ) e trombocitopenia ( 3.3% vs 1.7% ).

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto raccomanda il monitoraggio della conta completa delle cellule del sangue, comprese le piastrine, al basale, prima dell’inizio di ogni ciclo di Aflibercept e quando clinicamente necessario.

Durante il trattamento viene raccomandato di monitorare la pressione arteriosa ogni due settimane e prima di ogni somministrazione, o come clinicamente indicato.

Lo studio VELOUR non ha valutato la qualità di vita.

Le evidenze a supporto dell’efficacia di Aflibercept sono complessivamente di grado moderato in quanto provengono da un RCT condotto su una popolazione selezionata: il 98% della popolazione reclutata aveva punteggio ECOG 0-1, l’età mediana era 61 anni ( solo il 33.5% del braccio Aflibercept e il 38.9% del braccio di controllo aveva età uguale o superiore a 65 anni ) e il 70% non aveva ricevuto una precedente terapia con Bevacizumab da cui possibili problemi di trasferibilità dei risultati.

Non ci sono evidenze per i pazienti ricaduti dopo 6 mesi dalla fine del trattamento adiuvante in quanto non sono stati inclusi nello studio clinico.

Il medicinale in oggetto non è stato approvato in maniera unanime dai membri del CHMP ( EMA; European Medicines Agency ) ma ci sono state posizioni divergenti. Alcuni membri hanno, infatti, ritenuto di modesta rilevanza clinica il beneficio incrementale apportato da Aflibercept ( OS=+1.44 mesi; PFS=+ 2.23 mesi ) a fronte di un profilo di tossicità rilevante. ( Xagena_2015 )

Fonte: Rete Oncologica Veneta, 2015

Xagena_Medicina_2015