Tucatinib ( Tukysa ), inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) reversibile per il trattamento di pazienti con carcinoma alla mammella localmente avanzato o metastatico HER2-positivo ( HER2+ ), trattate con almeno due precedenti regimi con agenti anti-HER2.
Nei saggi di segnalazione cellulare, Tucatinib è risultato più di 1 000 volte più selettivo per HER2 rispetto al recettore del fattore di crescita epidermico.
In vitro, Tucatinib inibisce la fosforilazione di HER2 e HER3, determinando l’inibizione della segnalazione e della proliferazione cellulare a valle, e induce la morte delle cellule tumorali guidate da HER2.
In vivo, tucatinib inibisce la crescita dei tumori guidati da HER2, e l’associazione di Tucatinib e Trastuzumab ha mostrato una maggiore attività antitumorale in vitro e in vivo rispetto ai due medicinali in monoterapia.

L’approvazione di Tukysa da parte dell'EMA ( European Medicines Agency ) è basata sui dati dello studio registrativo HER2CLIMB che ha evidenziato come, in pazienti pre-trattati con almeno due linee di farmaci anti-HER2, l’associazione di Tucatinib, Trastuzumab e Capecitabina presenti una elevata efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e di sopravvivenza globale ( OS ), con un beneficio anche nelle pazienti con metastasi cerebrali, sia attive sia stabili.

Tucatinib è stato sviluppato per il trattamento del tumore mammario che iperesprime sulla superficie cellulare l’oncoproteina HER2.
HER2 fa parte della famiglia delle proteine ErbB o famiglia dei recettori epidermici dei fattori di crescita, composta da diversi membri ( HER1, HER2, HER3 e HER4 ). Si tratta di una proteina transmembrana costituita da un dominio extracellulare, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare con attività tirosinchinasica.

I tumori mammari HER2+ rappresentano circa il 20% di tutte le neoplasie del seno.
La iperespressione di HER2 si associa a una maggiore aggressività della malattia con tassi più elevati di recidiva e di una ridotta aspettativa di vita rispetto ad altri sottotipi di neoplasie mammarie. Inoltre, i tumori alla mammella HER2+ hanno una maggiore attitudine a metastatizzare a livello cerebrale.

HER2CLIMB è uno studio di fase 2, randomizzato, controllato con placebo, in cui 612 pazienti con cancro alla mammella HER2+ metastatico, precedentemente trattate con almeno 2 linee di terapia, tra cui Trastuzumab, Pertuzumab e Trastuzumab emtansine ( T-DM1 ), sono state randomizzate in un rapporto 2:1 a ricevere Trastuzumab, Capecitabina e Tucatinib versus Trastuzumab, Capecitabina più placebo.
Sono stati inclusi 291 pazienti ( 47,5% ) con metastasi cerebrali al basale [198 ( 48,3% ) nel gruppo Tucatinib e 93 ( 46,0% ) nel gruppo placebo ], sia stabili ( trattate ) sia attive ( non-trattate o trattate ma in progressione ).

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione, mentre la sopravvivenza globale era un endpoint secondario, calcolati nella popolazione complessiva.
Altri endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva nelle pazienti con metastasi cerebrali al basale.
La durata mediana del follow up riguardante la popolazione complessiva è stata di 14 mesi.

Dopo 1 anno di trattamento, il 33,1% delle pazienti nel braccio Tucatinib era vivo senza progressione della malattia rispetto al 12,3% di quelle nel braccio placebo ( HR per progressione della malattia o mortalità: 0,54; IC 95%: 0,42-0,71, p uguale o inferiore a 0,001 ).
La sopravvivenza mediana senza progressione è stata rispettivamente di 7,8 mesi e 5,6 mesi.

La sopravvivenza globale stimata a 2 anni era del 44,9% nel braccio Tucatinib e del 26,6% nel braccio placebo con un prolungamento della sopravvivenza di 4,5 mesi ( 21,9 versus 14,7 mesi ).

Nella popolazione totale, il rischio di morte è risultato inferiore del 34% nel gruppo Tucatinib rispetto al gruppo placebo ( HR 0,66; IC 95%, 0,50 - 0,88; p = 0,005 ). ( Xagena_2022 )

Fonte: Annals of Oncology, 2022

Xagena_Medicina_2022