Gli inibitori chinasici sono classificati in vari tipi ( dal tipo I al tipo V ), a seconda del sito di legame e della conformazione assunta dalla chinasi bersaglio in complesso con l'inibitore stesso.
La maggior parte degli inibitori tirosin-chinasici attualmente approvati è di tipo I o tipo II, tuttavia l'analisi strutturale cristallografica ai raggi x di Lenvatinib ( Lenvima ) ha dimostrato un nuovo modo di inibizione della chinasi, tipo V, diverso rispetto ai composti esistenti.
L'analisi cinetica di Lenvatinib ha inoltre confermato la sua rapida e potente inibizione dell'attività chinasica, suggerendo che possa essere attribuita alla sua nuova modalità di legame.

Studio SELECT

SELECT ( Study of [ E7080 ] LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid ) è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volta a confrontare la sopravvivenza senza progressione ( PFS ) dei pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo Iodio radioattivo ed evidenze radiologiche di progressione della malattia nei 13 mesi precedenti, trattati con una dose orale monogiornaliera di Lenvatinib ( 24 mg ) rispetto al placebo.
Sono stati arruolati 392 pazienti, che sono stati stratificati in base all'età ( minore o uguale a 65 o maggiore a 65 anni ), la regione e il numero ( minore o uguale a 1 ) di terapie anti-VEGFR, e sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a Lenvatinib o a placebo ( 24 mg/die, ciclo di 28 giorni ).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata mediante revisione radiologica indipendente.
Gli endpoint secondari dello studio includevano il tasso di risposta globale ( ORR ), la sopravvivenza globale ( OS ) e la sicurezza.

I tassi di risposta completa sono stati pari all'1.5% ( n=4 ) nel gruppo Lenvatinib e zero nel gruppo placebo.
I tassi di risposta parziale sono stati del 63.2% ( n=165 ) nel gruppo Lenvatinib e dell'1.5% ( n=2 ) nel braccio placebo.
La durata mediana dell'esposizione è stata di 13.8 mesi per Lenvatinib e di 3.9 mesi per il placebo; il tempo mediano alla risposta per Lenvatinib è stato di 2.0 mesi.
La sopravvivenza globale mediana non è stata ancora ottenuta.

I sei eventi avversi di qualsiasi grado correlati al trattamento ( TRAE ) più comuni di Lenvatinib sono stati: ipertensione ( 67.8% ), diarrea ( 59.4% ), stanchezza ( 59.0% ), inappetenza ( 50.2% ), calo ponderale ( 46.4% ) e nausea ( 41.0% ).
I TRAE di grado 3 o superiore ( Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi ) includevano ipertensione ( 41.8%), proteinuria ( 10.0% ), calo ponderale ( 9.6% ), diarrea ( 8.0% ) e inappetenza ( 5.4% ).

Le analisi di sottogruppo presentate al Meeting della European Thyroid Association nel settembre 2014 hanno indicato che Lenvatinib mantiene un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo Iodio radioattivo in progressione.
In particolare, il beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione osservato in 195 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo Iodio radioattivo in progressione in Europa ( Lenvatinib n=131 e placebo n=64 ) è stato simile alla PFS della popolazione complessiva dello studio ( hazard ratio, HR=0.24, [ IC 95%, 0.16-0.35 ] ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione con Lenvatinib e placebo è stata, rispettivamente, pari a 18.7 mesi e a 3.7 mesi.

Un'analisi aggiornata dei dati dello studio di fase III SELECT presentato all'European Cancer Congress ( ECC ) ha mostrato che Lenvatinib migliora in modo significativo la sopravvivenza globale rispetto al placebo nei pazienti affetti da RR-DTC ( HR=0.53; IC al 95%: 0.34, 0.82, p nominale=0.0051 ).

I nuovi dati hanno dimostrato che, indipendentemente dal tempo necessario ai pazienti affetti da carcinoma tiroideo avanzato refrattario allo iodio radioattivo ( RR-DTC ) per ottenere una risposta obiettiva ( al momento della prima valutazione tumorale [ responder iniziale ] o in seguito [ responder successivo ] ), la sopravvivenza libera da progressione è rimasta la stessa ( HR=1.73; IC al 95%: 0.95-3.15, p=0.07 ).

Sottoanalisi presentate in occasione del Congresso ITC ( International Thyroid Cancer ) hanno evidenziato percentuali di risposta superiori al 50% e un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione tra le persone trattate con Lenvatinib con siti comuni di metastasi ( ossa, fegato, polmone, linfonodi ).
Lo studio ha preso in esame 392 pazienti trattati con Lenvatinib versus placebo e ha individuato nei sottogruppi metastatici una importante determinante della sopravvivenza libera da progressione nelle persone trattate con Lenvatinib. ( Xagena_2016 )

Fonte: Eisai, 2016

Xagena_Medicina_2016