Il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) è il cancro che causa il maggior numero di morti in molte nazioni. La prognosi per gli stadi avanzati di malattia è migliorata di poco negli ultimi 20 anni.
Con una sopravvivenza globale a 5 anni di solo il 15%, il trattamento di questa patologia resta una sfida.
Mentre la chemioterapia sistemica ha dimostrato un’attività modesta nel tumore NSCLC avanzato, sono emerse nuove terapie a bersaglio molecolare basate su specifiche caratteristiche molecolari e biologiche del carcinoma polmonare.

Tra le molecole maggiormente studiate vi è la famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico ( EGFR ).
L’anormale attivazione dell’EGFR che viene frequentemente osservata in vari tipi di cancro può essere indotta da diversi meccanismi molecolari, inclusi la sovraespressione recettoriale, le mutazioni, la dimerizzazione recettoriale dipendente dal ligando e l’attivazione indipendente dal ligando.

La sovraespressione di EGFR è stata individuata nel 40-80% dei pazienti con tumore NSCLC, ma recenti esperienze cliniche con inibitori della tirosin-chinasi di EGFR ( EGFR-TKI ) hanno dimostrato una regressione tumorale in solo il 10-15% dei pazienti con tumore NSCLC non-selezionati.

Le mutazioni somatiche di EGFR sono state individuate in circa il 10% dei pazienti con tumore NSCLC in USA, Europa e Australia, rispetto al 30% in Giappone e Taiwan.
Questo è in linea con i dati di tre analisi retrospettive nelle quali i tassi di risposta agli inibitori della tirosin-chinasi in pazienti con tumore NSCLC e mutazioni attivanti di EGFR variavano dal 65 al 94% e nessuno dei non-responder portava queste mutazioni.

Nonostante questi tassi di risposta agli inibitori della tirosin-chnasi, anche i pazienti con tumore NSCLC con mutazioni attivanti sviluppano, a un certo punto, una progressione di malattia, dopo 8-10 mesi di terapia con un inibitore della tirosin-chinasi.

Tramite analisi molecolare, è stato dimostrato che è una mutazione secondaria di EGFR a livello dell’esone 20 ( T790M ) a rendere le cellule tumorali resistenti al trattamento con gli inibitori della tirosin-chinasi.
La mutazione T790M è presente in circa il 50% dei pazienti precedentemente responsivi agli inibitori della tirosin-chinasi che hanno sviluppato una resistenza a Erlotinib e Gefitinib.

Una delle strategie proposte per superare questa resistenza acquisita l’utilizzo di piccole molecole inibitrici dell’EGFR con un’affinità di legame maggiore, cioè inibitori della tirosin-chinasi irreversibili.
I dati attualmente disponibili supportano l’utilizzo di TKI irreversibili in pazienti con tumore NSCLC avanzato che hanno avuto una progressione di malattia dopo una linea di chemioterapia citotossica e che hanno acquisito una resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi reversibili rappresenta la terapia standard in questa popolazione di pazienti.

Nello studio di fase II LUX-Lung 2, 129 pazienti con mutazioni di EGFR sono stati trattati con BIBW 2992 / Afatinib in monoterapia.
Il 67% di essi ha risposto e nel 97% dei casi si è osservato un controllo della malattia.
Diarrea e disordini della cute sono stati gli eventi avversi osservati più frequentemente e sono stati gestiti con una adeguata terapia di supporto e con la riduzione del dosaggio di BIBW 2992 / Afatinib.

BIBW 2992 / Afatinib è stato sperimentato in uno studio di fase IIb/III, il LUX-Lung 1, in pazienti con adenocarcinoma avanzato, dopo una/due precedenti linee di chemioterapia e una con un inibitore della tirosin-chinasi reversibile.
I 585 pazienti inclusi sono stati randomizzati a BSC [ migliore terapia di supporto ] + placebo vs BSC + BIBW 2992 / Afatinib 50 mg qd.
I risultati di questo studio sono stati presentati al congresso ESMO 2010.

L’aggiunta di BIBW 2992 / Afatinib alla BSC non ha migliorato la sopravvivenza globale ( OS mediana con placebo vs BIBW 2992 / Afatinib 11.96 mesi vs 10.78 mesi, hazard ratio, HR=1.077, p=0.74 ).
I pazienti inclusi nello studio, con tumore NSCLC avanzato in terza linea e oltre di terapia, hanno inaspettatamente avuto altri trattamenti successivi che potrebbero aver influenzato i risultati della sperimentazione.
Inoltre, si è verificato uno sbilanciamento nelle terapie successive che sono state somministrate più frequentemente nei pazienti del braccio placebo vs BIBW 2992 / Afatinib ( 70% vs 61% per la chemioterapia e 24% vs 11% per gli inibitori della tirosin-chinasi ).
Tuttavia, circa il 60 % degli eventi sono stati inclusi in questa analisi, dal momento che molti pazienti erano ancora vivi.

Nel LUX-Lung 1, BIBW 2992 / Afatinib ha mostrato un aumento della sopravvivenza libera da malattia ( PFS ) di 2.2 mesi che significa averla triplicata rispetto a placebo ( PFS mediana 1.1 mesi vs 3.3 mesi, HR 0.38, p inferiore a 0.0001 ).
Sono stati raggiunti altri endpoint secondari: controllo di malattia ( DCR nel 58% dei pazienti BIBW 2992 / Afatinib vs il 19% dei pazienti placebo ) e miglioramento della sintomatologia correlata al cancro (t osse, dispnea e dolore ).
La diarrea ( 87% grado 3: 17% ) e il rash/acne ( 78% grado 3: 14% ) sono stati I due eventi avversi più comuni con BIBW 2992 / Afatinib, gestiti con terapia di supporto e riduzione del dosaggio.

BIBW 2992 / Afatinib è un inibitore irreversibile, selettivo, potente e a basso peso molecolare di EGFR ( erbB1/HER1 ) e di HER 2 ( erbB2 ).
Inoltre, BIBW 2992 / Afatinib sopprime la fosforilazione di EGFR e la crescita cellulare nel modello NCI-H1975, resistente a Gefitinib, suggerendo che le cellule tumorali con mutazione secondaria T790M e resistenti agli inibitori della tirosin-chinasi reversibili, siano sensibili a questo inibitore della tirosin-chinasi irreversibile. ( Xagena_2011 )

Fonte: Boehringer Ingelheim, 2011

Xagena_Medicina_2011