Everolimus ( Afinitor ) aumenta sinergisticamente la citotossicità indotta dai taxani nelle cellule di tumore alla mammella, sia in vitro che in vivo, oltre a possedere una diretta attività antiproliferativa.

Ricercatori hanno determinato i cambiamenti farmacodinamici e la risposta dopo aver aggiunto Everolimus alla chemioterapia standard neoadiuvante nel tumore mammario triplo-negativo.

Nello studio di fase II, le pazienti con tumore mammario triplo negativo primario sono state randomizzate a T-FEC ( Paclitaxel 80 mg/m2 per via endovenosa ogni settimana per 12 settimane, seguito da 5-Fluorouracile 500 mg/m2, Epirubicina 100 mg/m2 e Ciclofosfamide 500 mg/m2 ogni 3 settimane per quattro cicli ) vs TR-FEC ( Paclitaxel 80 mg/m2 per via endovenosa ed Everolimus 30 mg per os alla settimana per 12 settimane, seguito da FEC ).

Campioni tumorali sono stati raccolti per valutare i cambiamenti molecolari della via PI3K/AKT/mTOR al basale, dopo 48 ore, dopo 12 settimane di trattamento e al momento della procedura chirurgica, con RPPA ( reverse phase protein arrays ).

Endpoint clinici erano il tasso di risposta clinica ( RR ) a 12 settimane, la risposta patologica completa ( pCR ) e la tossicità.

Hanno preso parte allo studio 62 pazienti e 50 sono state assegnate in modo casuale a T-FEC ( n=27 ) e a TR-FEC ( n=23 ).
L'età mediana era di 48 anni.

Nel braccio randomizzato a TR-FEC è stata osservata una down-regulation della via mTOR a 48 ore.

Il tasso di risposta clinica a 12 settimane, dopo valutazione ecografica, è stato pari a 29.6 vs 47.8 ( p = 0.075 ) e la risposta completa patologica è stata pari a 25.9 vs 30.4% ( p = 0.76 ), rispettivamente, per il braccio T-FEC e TR-FEC.

La down-regolazione della via mTOR a 48 ore invece non è risultata correlata con il tasso di risposta clinica a 12 settimane nel gruppo trattato con TR-FEC ( p = 0.58 ).

Le principali tossicità di grado 3 e 4, secondo la classificazione del National Cancer Institute ( NCI ), hanno incluso: anemia, neutropenia, rash / desquamazione e vomito in entrambi i bracci.
Solo un caso di polmonite di grado 3 è stato osservato nel braccio TR-FEC.
Non si è manifestata alcuna stomatite di grado 3-4.

Dallo studio è emerso che l'aggiunta di Everolimus a Paclitaxel è risultata ben tollerata.
Tuttavia, Everolimus ha indotto una down-regolazione del segnale di mTOR, che misurata a 48 ore non era correlata al tasso di risposta clinica a 12 settimane nel gruppo trattato con TR-FEC. ( Xagena_2014 )

Gonzalez-Angulo AM et al, Ann Oncol 2014; 25: 1122–1127

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