I risultati ad interim dello studio di fase III KEYNOTE-407, hanno mostrato che la combinazione di Pembrolizumab ( Keytruda ), un immunoterapico anti-PD-1, con la chemioterapia, come trattamento di prima linea, migliora in modo significativo sia la sopravvivenza sia la percentuale di risposta rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule con istologia squamosa, metastatico.

Lo studio KEYNOTE-407 è il primo a dimostrare l’efficacia di un inibitore di PD-1 in combinazione con la chemioterapia nei pazienti con istotipo squamoso.
Questi pazienti sono meno numerosi rispetto a quelli con istologia non-squamosa e rappresentano circa il 20% dei casi di carcinoma al polmone.

Gli endpoint primari erano rappresentati dalla sopravvivenza globale e dalla sopravvivenza libera da progressione.

L'aggiunta di Pembrolizumab alla chemioterapia con Carboplatino più Paclitaxel o nab-Paclitaxel ha prodotto una riduzione del 36% il rischio di mortalità rispetto alla sola chemioterapia.

La sopravvivenza globale ( OS ) mediana è stata pari a 15.9 mesi nel gruppo trattato con la combinazione contro 11.3 mesi in quello trattato con la sola chemioterapia ( hazard ratio, HR=0.64; IC 95%: 0.49-0.85; P = 0.0008 ).
Il beneficio di sopravvivenza globale è stato osservato indipendentemente dal livello di espressione del biomarcatore PD-L1, dal tipo di taxano della doppietta chemioterapica, dall’età, dal sesso e dal performance status ECOG del paziente.

L'associazione Pembrolizumab e chemioterapia ha migliorato anche la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la cui mediana è risultata pari a 6.4 mesi nel gruppo combinazione versus 4.8 mesi in quello sola chemioterapia, con una riduzione del 44% del rischio di progressione o mortalità associata al trattamento con Pembrolizumab e chemioterapia ( HR=0.56; IC 95%: 0.45-0.70; P inferiore a 0.0001 ).

Il beneficio di sopravvivenza libera da progressione è stato osservato per tutti i livelli di espressione di PD-L1; tuttavia è stata trovata una correlazione tra aumento dell’espressione del biomarcatore e maggiore entità del beneficio.

Studio KEYNOTE-407

KEYNOTE-407 è uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha coinvolto 559 pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule in stadio IV, con istologia squamosa, non trattati in precedenza e con un performance status ECOG pari a 0 o 1.

I pazienti sono stati trattati con Carboplatino ( AUC 6 ) e Paclitaxel ( 200 mg/m2 ) ogni 3 settimane o nab-Paclitaxel settimanale ( 100 mg/m2 ) più Pembrolizumab ( 200 mg ogni 3 settimane ), oppure placebo per 4 cicli ( ogni 3 settimane ), seguiti dal solo Pembrolizumab ( 200 mg ogni 3 settimane ) o placebo per un massimo di 31 cicli, per un totale potenziale di 35 cicli.
Dopo i primi 4 cicli, i pazienti assegnati al braccio di controllo potevano passare al trattamento con Pembrolizumab per gli ulteriori, potenziali, 31 cicli.

Sono stati presentati i risultati della seconda analisi ad interim ( la prima effettuata sui dati di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione ), con dati raccolti e analizzati fino al 3 aprile 2108, con 349 pazienti già in progressione o deceduti.

Al momento dell’analisi erano stati trattati 279 pazienti nel braccio Pembrolizumab più chemioterapia e 280 nel braccio sola chemioterapia.
Nel braccio Pembrolizumab, 121 pazienti erano ancora in trattamento e 157 avevano interrotto l'assunzione del farmaco, nella maggior parte dei casi a causa della progressione della malattia ( n=99 ) o di eventi avversi ( n=48 ).
Nel braccio controllo, i pazienti ancora in trattamento erano 72 e quelli che avevano sospeso il farmaco 208, di cui 166 a causa della progressione della malattia e 25 a causa di eventi avversi.

Nel gruppo trattato con Pembrolizumab più chemioterapia, l'età mediana era di 65 anni ( range: 29-87 ), il 79.1% dei pazienti era di sesso maschile, il 73.7% aveva un performance status ECOG pari a 1, il 7.2% aveva metastasi cerebrali stabili e il 92.1% era fumatore o ex-fumatore.
Inoltre, il 60.8% dei pazienti era stato trattato con Paclitaxel come taxano.

E' stata misurata l’espressione del biomarcatore mediante TPS ( tumor proportion score ) e i pazienti sono stati suddivisi in tre sottogruppi: con TPS inferiore a 1%, con TPS compreso fra 1% e 49% e con TPS superiore o uguale al 50%.
Nel braccio Pembrolizumab, i pazienti con TPS inferiore a 1% erano il 34.2%, quelli con TPS fra 1% e 49% il 37.1% e quelli con TPS superiore o uguale a 50% il 26.1%, mentre le percentuali corrispondenti nel braccio controllo erano rispettivamente del 35.2%, 37% e 26%.

E' stato riscontrato un vantaggio a favore della combinazione Pembrolizumab e chemioterapia sia nei pazienti con una forte espressione di PD-L1, sia in quelli con espressione intermedia del biomarcatore sia in quelli con espressione di PD-L1 inferiore all’1%.

L'hazard ratio per la sopravvivenza globale è risultata pari a 0.61, 0.57 e 0.64 a favore del braccio Pembrolizumab e chemioterapia, rispettivamente, nel sottogruppo TPS inferiore a 1%, in quello con TPS fra 1% e 49% e in quello con TPS superiore o uguale a 50%.

Negli stessi tre sottogruppi, l'hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione è risultato pari, rispettivamente, a 0.68, 0.56 e 0.37 a favore del braccio Pembrolizumab e chemioterapia.

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) ( endpoint secondario chiave ) è risultato migliorato dall’aggiunta di Pembrolizumab alla chemioterapia.
L’ORR è stato del 57.9%, nel braccio Pembrolizumab versus 38.4% nel braccio controllo, con un tasso di risposta obiettiva rispettivamente dell'1.4% versus 2.1%, e un tasso di risposta parziale rispettivamente del 56.5% versus 36.3%.

La durata mediana della risposta è stata rispettivamente di 7.7 mesi versus 4.8 mesi.

I pazienti che hanno presentato una stabilizzazione della malattia sono stati rispettivamente il 28.1% e il 37%; i pazienti andati in progressione sono stati, rispettivamente, il 6.1% e 13.9%.

Gli eventi avversi per qualsiasi causa di grado 3-5 hanno presentato una incidenza del 69.8% nel braccio Pembrolizumab più chemioterapia e 68.2% nel braccio controllo; gli eventi avversi correlati all’interruzione della terapia hanno presentato una incidenza, rispettivamente del 23.4% versus 11.8%.
Gli eventi avversi immuno-mediati di grado 3-5 e le reazioni all'infusione si sono manifestati rispettivamente nel 10.8% dei pazienti contro il 3.2%.
Eventi avversi correlati al trattamento ad esito fatale sono stati rispettivamente pari al 3.6% dei pazienti versus il 2.1%. ( Xagena_2018 )

Fonte: ASCO - Journal of Clinical Oncology, 2018

Xagena_Medicine_2018