L’immunoterapia oncologica utilizza farmaci che funzionano attivando il sistema immunitario dei pazienti affetti da tumore e stimolandolo ad agire contro le cellule tumorali.
L’immuno-oncologia rappresenta oggi una delle branche più promettenti dell’oncologia. Infatti, un sistema immunitario perfettamente funzionante ( competente ) dovrebbe essere in grado di riconoscere le cellule tumorali in quanto diverse rispetto alle cellule normali, e di scatenare una risposta contro il tumore con meccanismi simili a quelli con i quali difende l'organismo dall’aggressione esterna di virus o batteri.

Nel tempo, le cellule tumorali possono acquisire la capacità di sfuggire alla sorveglianza da parte del sistema immunitario in vari modi, in particolare: producendo sostanze e/o attivando meccanismi che antagonizzano il sistema immunitario; alterando i sistemi di presentazione degli antigeni situati sulla cellula tumorale.
Tutto ciò determina uno stato di inerzia, ovvero di mancata reazione ( tolleranza ) del sistema immunitario nei confronti del tumore, che può quindi crescere senza ostacoli.

Eventi che si verificano durante la risposta immunitaria contro il tumore:

1) Le cellule tumorali vengono distrutte nella loro fase iniziale da alcune particolari cellule del sistema immunitario ( linfociti T natural killer ), portando così al rilascio nello spazio intorno alle cellule dei cosiddetti detriti, contenenti gli antigeni tumorali.

2) I detriti vengono raccolti da cellule cosidette spazzine ( macrofagi e cellule dendritiche ), che hanno il compito di trasportarli nei linfonodi e mostrarli ai linfociti, i quali vengono così attivati.

I vasi linfatici afferenti portano le cellule spazzine con gli antigeni nel linfonodo. Qui avviene l’interazione con i linfociti e la maturazione dei linfociti.
Il vaso linfatico efferente e le arterie veicolano i linfociti maturi verso i loro bersagli all’interno dell’organismo.

3) Affinché un linfocita venga attivato deve contemporaneamente avvenire l’attivazione di alcune molecole co-stimolatotrici ( CD28, CD40L ), che innescano un ulteriore segnale per lo sviluppo di una risposta immunitaria. L’attivazione dei linfociti è il punto principale dell’immunità acquisita, specifica e durevole nel tempo. In questo modo i linfociti T acquisiscono la capacità di riconoscere selettivamente gli antigeni estranei presenti sulle cellule tumorali e rilasciare sostanze tossiche che provocano la morte delle cellule cancerose. I linfociti B acquisiscono invece la capacità di produrre anticorpi specifici diretti contro la cellula tumorale.
Un altro passaggio chiave è lo sviluppo di linfociti responsabili della memoria immunitaria, i quali mantengono la capacità di riconoscere ed eliminare, anche a distanza di tempo, le cellule estranee.

4) Affinché una risposta immunitaria possa essere attiva solo il tempo necessario a eliminare il bersaglio pericoloso (c osì da evitare l'instaurarsi di una infiammazione cronica dannosa per l’organismo ), esistono cellule regolatorie o segnali inibitori in grado di modularne la durata. Di solito, dopo una fase in cui l’organismo è in grado di sconfiggere o almeno tenere sotto controllo grazie all’attività del sistema immunitario il tentativo di crescita del tumore, si passa a una fase in cui le cellule tumorali, grazie ai meccanismi di fuga già elencati, riescono a moltiplicarsi in maniera incontrollata sfuggendo alla sorveglianza immunitaria.

L'immuno-oncologia si differenzia dalle altre cure oncologiche ( chemioterapia, terapia ormonale, terapia con farmaci a bersaglio molecolare, radioterapia ) perché non agisce direttamente sul tumore, ma sui meccanismi di difesa messi in atto dal sistema immunitario contro il tumore, aggredendolo pertanto in modo indiretto.

Esistono due tipi di immuno-oncologia, passiva e attiva, a seconda della modalità con cui viene stimolata una risposta immunitaria antitumorale.

A- OncoImmunoterapia passiva: comprende farmaci o modalità terapeutiche con una attività antitumorale propria, che viene quindi fornita al paziente al momento della somministrazione.

 Farmaci sotto forma di anticorpo monoclonale che agiscono contro uno specifico bersaglio espresso dalla cellula tumorale che viene così bloccata nella sua crescita. Questi farmaci vengono spesso somministrati insieme alla chemioteapia.

 Infusione di linfociti T modificati in laboratorio in modo da essere capaci di riconoscere e distruggere selettivamente le cellule tumorali.

 Infusione di virus oncolitici che agiscono infettando in maniera specifica le cellule tumorali e determinandone la morte.

B- OncoImmunoterapia attiva: comprende invece i i vaccini e i farmaci inibitori di alcune molecole di superficie cellulare implicate nell’inibizione del sistema immunitario ( ad esempio CTLA-4, PD-1, PDL-1 ).
Mentre nel caso dell’oncoimmunoterapia passiva è il farmaco a essere direttamente in grado di distruggere la cellula tumorale, nel caso dell’immunoterapia attiva il farmaco stimola la risposta immunitaria del paziente nei confronti del tumore, agendo quindi indirettamente.

Immunoterapia oncologica: meccanismo di azione dei farmaci

L’immunoterapia oncologica consiste nella somministrazione di farmaci che stimolano il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali come estranee e a eliminarle attraverso una reazione immunitaria. Si tratta di una azione diretta sul sistema immunitario e non sul tumore, che viene però colpito indirettamente attraverso l’azione esercitata dalle cellule del sistema immunitario, prevalentemente linfociti T.

Il sistema immunitario è un complesso sistema di difesa, caratterizzato da meccanismi chimici e cellulari che lavorano insieme per proteggere l’organismo da eventuali insulti esterni ( chimici, fisici o infettivi ). Compito fondamentale del sistema immunitario è quello di riconoscere ed eliminare tutto ciò che risulta estraneo all'organismo e quindi in grado di alterarne l’integrità.
Per il buon funzionamento di questo sistema è tuttavia necessaria una continua auto-regolazione, con meccanismi di attivazione o spegnimento del sistema immunitario stesso.

In condizioni normali, le chiavi di questi meccanismi sono i checkpoint immunologici, che hanno il ruolo di bloccare l’eccessiva attivazione dei linfociti T attivati in risposta ad agenti patogeni per evitare una reazione autoimmune.

È stato dimostrato come i tumori siano in grado di eludere il sistema immunitario e sfruttare questi meccanismi a proprio vantaggio. Ciò ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci, come gli anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PDL-1, che agiscono contrastando il blocco determinato dall’azione dei checkpoint immunologici, potenziando la risposta immunitaria e inducendo un controllo selettivo sul tumore, talvolta a lungo termine.

I farmaci immuno-oncologici presentano caratteristiche cliniche differenti rispetto ai tradizionali farmaci chemioterapici. Oltre ad avere un differente tipo di effetti collaterali, agendo attraverso il sistema immunitario, spesso gli effetti anti-tumorali clinicamente misurabili possono manifestarsi dopo settimane o mesi, con potenziale effetto ritardato, a differenza di quanto non si osservi con approcci oncologici più tradizionali ( ad es. chemioterapia, alcuni farmaci a bersaglio molecolare, ecc. ).

Gli anticorpi anti-CTLA-4 e anti-PD-1 sono stati approvati per il trattamento del melanoma in fase avanzata, mentre un anticorpo anti PD-1 è stato recentemente approvato per il il tumore del polmone non-a-piccole cellule ad istologia squamosa.

L’Ipilimumab, anticorpo anti-CTLA-4, è stato il primo tra i farmaci immunoterapici a essere approvato nel 2011 per il trattamento del melanoma avanzato. Questo farmaco agisce legandosi a una molecola presente sulle cellule del sistema immunitario, CTLA-4, che ha la funzione di bloccare la risposta immunitaria attraverso l’interazione con un’altra molecola ( B7 ) presente sulle cellule spazzine. In questo modo, Ipilimumab impedisce l’inattivazione della risposta immune e ne induce, al contrario, l’iperattivazione con un evidente effetto a livello dei linfonodi, sede di maturazione della risposta immunitaria. Di conseguenza, il sistema immunitario sarà maggiormente attivato nel riconoscere il tumore come estraeno e contrastarne la crescita.
Ipilimumab ha dimostrato un’importante efficacia nel trattamento degli individui con melanoma in stadio avanzato, diventando il primo agente immunoncologico moderno in grado di determinare un aumento della sopravvivenza in pazienti affetti da una neoplasia maligna.

I farmaci anti PD-1 ( ad esempio Nivolumab e Pembrolizumab ) agiscono invece bloccando l’interazione tra PD-1, molecola co-inibitoria espresso sulla superficie dei linfociti T attivati, e molecole come PDL-1 e PDL-2, espresse sulla cellula tumorale. Il blocco di tale interazione porta alla attivazione dei linfociti T contro il tumore, attivazione che, a differenza di quanto accade per Ipilimumab, avviene a livello del tumore portando così ad una potenziale riduzione degli effetti collaterali.

Non ci sono attualmente dei test che permettano di prevedere con precisione quali pazienti possano beneficiare o meno di questi farmaci.
Nonostante ciò, nel tumore del polmone non-a piccole cellule ad istologia adenocarcinoma è stata dimostrata una correlazione tra la quantità di PD-L1 presente sulle cellule tumorali ( studiata in laboratorio sul tessuto tumorale prelevato sul paziente al momento della diagnosi ) e il beneficio osservato dal trattamento con farmaci anti-PD-1. ( Xagena_2016 )

Fonte: AIOM, 2016

Xagena_Medicina_2016